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COVID-19: PERCHE’ I BAMBINI SI AMMALANO DI MENO? La “questione” ACE2

A cura di Emilio Casalini1, Giovanni Simeone2, Michele Fiore3

1 Medico in formazione specialistica in Pediatria, Scuola di Specializzazione Istituto G. Gaslini, Genova

2 Pediatra di Famiglia, Mesagne (Brindisi)

3 Pediatra di Famiglia, Genova – Segretario Regionale FIMP Liguria

 

Introduzione

Da quando sono iniziati i primi report sulla pandemia da SARS-CoV-2 e della patologia scatenata (COVID-19), i vari autori hanno notato uno scarso coinvolgimento dei soggetti in età pediatrica (nei vari studi si passa da 1,7% a 3% del totale dei casi). Si è iniziato a pensare quali fossero le ragioni di un tale fenomeno, considerando che i Coronavirus umani sono “pane quotidiano” per i soggetti in età pediatrica. L’attenzione si è rivolta subito ad alcune caratteristiche cliniche dell’età pediatrica (bassa/nulla presenza di patologie croniche di base, danni polmonari da fumo inesistenti, basso rischio a contrarre la patologia per gli effetti del lock down) e biologiche (sistema immune maggiormente “allenato” (trained immunity). Molti autori hanno diretto le loro teorie verso il recettore ACE2 che è il recettore usato da SARS-CoV-2 per entrare nelle cellule. Si è subito fatta strada la teoria che gli adulti avessero una maggiore espressione (numerica) del recettore ACE2, rispetto all’età pediatrica. Alcuni autori, invece, hanno battuto strade diverse. Luca Cristiani et. al, nel loro articolo “Will children reveal their secret? The coronavirus dilemma, fanno una bellissima disamina sia delle ragioni immunitarie, la su menzionata “trained immunity” (cfr. << The Crux >>) che della “porta di ingresso (cfr <<The doorway>>).

 The doorway – La porta di ingresso

L’ Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE-2) è un enzima espresso in molti organi come polmoni (prevalentemente a livello degli pneumociti di tipo II), cuore, intestino e reni. È stato dimostrato che l’ACE-2 è necessario per lo sviluppo della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV) e della SARS-CoV-2, poiché riconosciuto dal virus come recettore di membrana. In corso di infezione da SARS-CoV si ha una riduzione dei livelli di membrana del recettore, dovuti alla internalizzazione del complesso virus-recettore. Il ruolo chiave di ACE2 è la conversione dell’angiotensina II nel suo metabolita angiotensina- (1-7) (Ang1-7), specialmente nel microambiente polmonare, dove i livelli di ACE2 sono intrinsecamente elevati. L’ang1-7 ha un ruolo omeostatico nella regolazione del sistema renina-angiotensina (RAS), con effetti di parziale antagonismo rispetto all’azione dell’angiotensina.

Visto questo ruolo protettivo di ACE-2, SARS-CoV-2 potrebbe sbilanciare il livello Ang II / Ang1-7 e quindi portare a infiammazione e ipossia, prevalentemente a livello polmonare. Inoltre, una riduzione dell’espressione di ACE-2 è presente anche in soggetti con patologie croniche cardio-polmonari.

In letteratura sono riportati dati di genomica, epigenomica e trascrittomica a sostegno dell’evidenza che i giovani sembrano essere meno suscettibili agli effetti dannosi del virus, suggerendo una correlazione negativa tra espressione ACE2 e esiti gravi SARS-CoV-2. Inoltre, sia gli estrogeni che gli androgeni hanno dimostrato di sovraregolare l’espressione di ACE2. Queste evidenze possono suggerire che l’aumento della concentrazione di recettori ACE2 negli pneumociti polmonari nei bambini può avere un effetto protettivo sulle manifestazioni cliniche gravi a causa dell’infezione da SARS-CoV-2.

La “questione” attività di ACE2.

Bisogna subito specificare che la sola aumentata espressione di ACE-2 non spiega da sola la ragione per la quale i casi in età pediatrica sono minori e di minore gravità rispetto all’adulto.

Vi è, certamente, la maggiore tendenza del SARS-CoV-2 – rispetto a ceppi virali similari — a causare gravi infezioni a livello bronchiolo-alveolare. E’, pero’, da premettere che l’ingresso del virus nella cellula attraverso il recettore ACE2 sarebbe molto più lento e difficile se non fosse “aiutato” dalle proteasi. Esistono anche studi (ad esempio: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19700132/) che dimostrano un aumento dell’espressione dei recettori ACE2 in pazienti con scompenso cardiaco, con relazione diretta tra attività ACE2 e severità dello scompenso sulla base della classificazione NYHA, della frazione di eiezione e dei livelli di peptide natriuretico cerebrale. L’attività enzimatica della serinproteasi TMPRSS2 aumenta di quasi 100 volte l’ingresso del virus nella cellula attraverso il recettore ACE2 (https://www.pnas.org/content/pnas/102/35/12543.full.pdf)  La maggiore presenza di tale proteasi a livello alveolare potrebbe spiegare i maggiori danni respiratori.

Nella review “Pathophysiology of COVID-19: Why Children Fare Better than Adults?” pubblicata da un gruppo di lavoro indiano su “The Indian Journal of Pediatry” emerge l’importanza di comprendere a fondo il complesso metabolismo dell’angiotensina a livello polmonare per poter chiarire parte della patogenesi del SARS-CoV-2. L’ACE-2 è un enzima chiava per il clivaggio di angiotensina I e angiotensina II in due polipeptidi (angiotensina 1-9 e angiotensina 1-7) che, interagendo con particolari recettori presenti a livello della membrana alveolare, denominati MES-R, determinano effetti contrari rispetto ai ben più noti effetti mediati dall’angiotensina II (effetto pro-atrofico, pro-infiammatorio, pro-ossidante e vasocostrittivo). Il ruolo dell’angiotensina II a livello polmonare è stato comunque studiato nel corso di altre forme di insufficienza respiratoria in età pediatrica: in particolare, i livelli di angiotensina II sono risultati elevati nei lattanti con insufficienza respiratoria secondaria ad infezione da RSV. Nel caso dell’infezione da COVID-19, la ridotta espressione enzimatica causata dall’internalizzazione dell’enzima ACE-2 determina uno sbilanciamento nel su citato equilibrio, provocando quindi un aumento dell’azione angiotensina II-mediata con conseguente azione pro-infiammatoria a livello polmonare. Gli autori suggeriscono come la maggiore espressione di ACE-2 a livello polmonare possa avere un ruolo nel mantenere il suddetto equilibrio tra l’effetto mediato dall’angiotensina I/angiotensina II e dai loro prodotti di clivaggio. Purtroppo non sono al momento disponibili studi che valutino, nel paziente pediatrico, l’espressione polmonare dell’ACE-2 in corso di terapia con ACE-inibitori.

Il complesso sistema renina-angiotensina a livello polmonare: riadattamento da Madjid M et al. Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiol. 2020;10.1001/jamacardio.2020.1286. doi:10.1001/jamacardio.2020.1286

“Androgen sensitivity: un’altra possibile spiegazione per la minore incidenza del COVID in età pediatrica?”.

Nel breve commentary “Androgen sensitivity gateway to COVID-19 disease severity”, pubblicato da un gruppo di lavoro multicentrico delle Università di Madrid, San Paolo e del Rhode Island, vengono fornite informazioni circa il ruolo degli androgeni nell’espressione della TMPRSS2, fondamentale per l’ingresso del COVID-19 all’interno degli pneumociti tipo II. Studi sui tumori prostatici androgeno-dipendenti avevano già evidenziato come, a livello del sito d’innesco della trascrizione del gene codificante per l’enzima TMPRSS2, fossero presenti degli “Androgen responsive-elements”: ne consegue un’aumentata trascrizione e traduzione del gene in risposta a concentrazioni più alte di androgeni. Questo dato può essere un interessante spunto di riflessione per comprendere come la mortalità da COVID-19 sia più elevata nelle popolazioni che esprimano livelli di TMPRSS2 più elevati a livello polmonare, come, ad esempio, la popolazione maschile adulta (che fisiologicamente ha valori di androgeni maggiori) rispetto alla popolazione femminile e alla popolazione pediatrica. Uno spunto utile di riflessione (e di studio!) potrebbe essere anche la valutazione della severità dell’infezione da COVID-19 nelle donne affette da sindrome dell’ovaio policistico, in cui ci sono livelli di androgeni circolanti più alti rispetto alla popolazione femminile. Un ulteriore spunto di riflessione riguarda il numero delle triplette CAG presenti a livello del gene che codifica per il recettore degli androgeni: è stato osservato come le popolazioni che, costitutivamente, presentano meno triplette CAG nel suddetto gene (come gli Afroamericani), siano a maggior rischio di sviluppo di forme severe di SARS-CoV-19; al momento, è attivo anche un trial clinico per comprendere meglio il ruolo di suddetti polimorfismi nella genesi delle infezioni severe da COVID-19.

L’articolo di  Bunyavanich et. al (una brevissima analisi critica)

Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults, pubblicato su JAMA ha suscitato un notevole clamore mediatico, sicuramente al di la’ delle aspettative degli autori.

Si tratta di uno studio osservazionale descrittivo, retrospettivo, che aveva reclutato 305 pazienti, tra i 4 e 60 anni, al Mount Sinai di New York tra il 2015 ed il 2018, per lo studio di biomarker dell’asma. La meta’ di essi infatti era asmatica.  L’ipotesi dei ricercatori, rilanciata forse in maniera impropria è stata quella di dedurre ” i bambini hanno meno recettori ACE2 nella mucosa nasale, i bambini si infettano meno”. Probabilmente le cose non son così semplici e lineari e, come si dice ” correlation is not causation”. Servirebbe intanto che lo studio fosse replicato per osservare se i dati verranno confermati. Poi, per poter pensare ad un possibile nesso casuale (sempre che la variabile sia davvero una sola, cosa alquanto difficile) servirebbero degli studi osservazionali di tipo analitico, ad esempio caso-controllo. Bisognerebbe osservare i bambini  contagiati, sintomatici, rispetto ai controlli sani (e anche ai contagiati asintomatici ) e capire se nella precedente  esposizione a fattori di rischio  esistano differenze.

Quali?  Davvero solo nel numero di recettori? Esiste un cut-off al di sotto del quale questo rischio è ridotto/nullo. E gli altri recettori ACE2 a livello dei pneumociti, e quelli solubili presenti ne plasma che ruolo giocano?

Conclusioni

Il virus SARS-CoV-2 sembra causare, nella gran parte dei casi, un infezione che determina forme benigne nei bambini. Le ragioni di questa tolleranza sono sconosciute.  Le ragioni possibili di questa minore suscettibilità alla malattia (non alla infezione) possono essere molteplici (… e non tutte dimostrate). Fra queste sono state chiamate in causa: i) vie respiratorie meno soggette a danno (fumo, etc.); ii) meno patologie di base; iii) il cosiddetto “isolamento sociale”; iv) le caratteristiche della risposta immune; v) la peculiarità del recettore per il virus.

In questo brevissimo articolo, abbiamo cercato di illustrare le peculiarità dell’azione del recettore ACE2 e la sue implicazioni della minor espressività clinica in età pediatrica. La sua complessità e le interazioni biochimiche suggeriscono che non è solo “questione” di numeri.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Cristiani L, Mancino E, Matera L,et Will children reveal their secret? The coronavirus dilemma.Eur Respir J2020; 55: 2000749 [https://doi.org/10.1183/13993003.00749-2020].
  • Dhochak N, Singhal T, Kabra SK, Lodha R. Pathophysiology of COVID-19: Why Children Fare Better than Adults? [published online ahead of print, 2020 May 14]. Indian J Pediatr. 2020;10.1007/s12098-020-03322-y. doi:10.1007/s12098-020-03322-y
  • Wambier CG, Goren A, Vaño-Galván S, et al. Androgen sensitivity gateway to COVID-19 disease severity. Drug Dev Res. 2020;10.1002/ddr.21688. doi:10.1002/ddr.21688
  • Madjid M et al. Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiol. 2020;10.1001/jamacardio.2020.1286. doi:10.1001/jamacardio.2020.1286
  • Supinda Bunyavanich, Anh Do, Alfin Vicencio. Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults. Research Letter. May 20, 2020- JAMA

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